במת המערכת

אפקט האינבו ברפואה - בשדה הטיפולי ובמחקר המבוקר

לאחרונה ראו אור בספרות הרפואית מספר מאמרים ובמות מערכת המנסים להעריך מחדש את תפקידו של האינבו במחקר המבוקר ובתהליך הריפוי. בסקירה זו ננסה להביא את עיקרי המימצאים בצורה תמציתית, כפי שהם מוצגים היום בספרות רפואית העדכנית. מבחינה היסטורית המלה placebo (אינבו) נגזרת מהשורש הלאטיני "placere" שמשמעותו לרצות ולהנעים. כבר מתחילת ימי הביניים (מאה 14 לערך) אנו פוגשים את המושג אינבו כתחליף לתרופה או טיפול אמיתי, כשמטרתו לרצות את החולה [1 ].

עם זאת חשוב להדגיש, שבתקופות קדומות אלו גם "הטיפולים האמיתיים" (בניגוד לאינבו!) היו למעשה בעצם תכשירי אינבו.

כשמעיינים ברשימת הטיפולים והתרופות של גאלנוס, מגלים מאות רבות של טיפולים ותרופות, שערכן האמיתי היה קלוש ביותר. חלק מטיפולים אלה אף גרמו להשחתה ונזק בגופו ובנפשו של החולה. עם זאת חלק ניכר מהחולים השתפרו ואף החלימו. אנו מודעים כיום לכך, ש"ההחלמה" שנגזרה מטיפולים בלתי-סגוליים אלה מהווה למעשה הוכחה איתנה וארוכת שנים לאפקט האינבו.

התייחסותו של אוסלר לנושא בספרו Aequanimitas [2 ] ממצה היטב את חשיבותו של אפקט האינבו. אוסלר מעריך, שמקצוע הרפואה הקדמוני השתמר והתקיים הודות לאפקט האינבו, שתרם לשיפור והחלמה בהעדר טיפולים סגוליים ויעילים ממשיים לאורך מרבית ההיסטוריה ארוכת השנים.

מושג האינבו הצטמצם והתמקד במהלך המאה האחרונה עם התפתחות והתקדמות הרפואה והפארמאקולוגיה המודרנית. המושג המודרני של אינבו מתייחס במהותו לתרופה חסרת פעילות המשמשת כבקורת מחקרית לטיפול תרופתי סגולי ויעיל במחלה מסוימת. השימוש באינבו כבקרה מאפשר למעשה למדוד ולהעריך את יעילות פעולת התרופה האמיתית.

עם זאת, מחקרים מרובים המחישו את הרווח הטמון באפקט האינבו לחקות ולהגביר אח ההשפעה של תרופות סגוליות הפעילות במצבים חולניים מרובים ומגוונים. פרנק [3 ] מציין, שמחקרים כפולי-סמיות רבים במשככי כאבים שונים מדגימים שלאפקט האינבו יכולה להיות יעילות המגיעה עד 60% מזו של התרופה הסגולית, אליה הוא מושווה. בשנות ה-50 וה-60 של המאה הנוכחית אף נטבע המונח של "מגיבי אינבו", דהיינו, חולים בעלי דפוס אישיותי סגולי המייחדם כמגיבים בצורה מרבית לאינבו. מחקרים במישור פסיכולוגי, שבהם נבדק מונח זה, לא העלו מימצאים התומכים "באישיות סגולית מגיבה לאינבו". בסקירתם של שפירו ומוריס [4 ] אנו נתקלים בהרחבה מחודשת במושג האינבו. שם מוגדר האינבו "כטיפול או חלק ממנו המיועד להשפעה בלתי-סגולית, פסיכולוגית ופסיכופיסיולוגית..."

כרופאים מושכלים אנו ערים כיום לעובדה, שגם טיפולים סגוליים ויעילים פועלים לא במעט בזכות אפקט האינבו.

 

יישומים מעשיים של המושג אינבו

מסקירת הספרות עולה אפוא, כי במושג אינבו משתמשים היום בשני הקשרים מרכזיים: האחד מתיחס לחלק הלא-סגולי בתהליך הריפוי והשני לחלק מהשיטה המקובלת להערכת אפקט תרופתי סגולי.

תהליך הריפוי כולל בעצם שלושה מרכיבים בסיסיים:

א' המהלך הטיבעי של המחלה, דהיינו, יכולת ההתגוננות וההחלמה של גופנו והמערכת החיסונית, תהליך הדלקת וכו'.

ב' ההשפעה של גורמים בלתי סגוליים דוגמת התכונות האישיותיות של הרופא, המעמד בו מתרחש הטיפול וכד'.

ג' ההשפעה הסגולית של הטיפול הרפואי גופו.

אפקט האינבו והתהליך של מתן הסכמה מדעת לטיפול, מהווים חלק אינטגרלי ובלתי נפרד מאותם גורמים בלתי-סגוליים.

השימוש באינבו ברפואה מתרחש כשני מישורים נפרדים:

א' מתן אינבו כחלק מטיפול ומתוך מגמה שהחולה ייהנה ובמידה המרבית מהרכיב של ההשפעה הלא-סגולית.

ב' אינבו במסגרת המחקר הרפואי והמיועד לסייע לאמוד את ההשפעה של טיפולים סגוליים.

המתווה המחקרי הטיפוסי הוא מתן טיפול פעיל וסגולי אקראי וכפול-סמיות לקבוצה אחת מול מתן אינבו בלתי פעיל לקבוצת בקרה. מתווה מחקרי קלאסי זה המהווה את עמוד התווך המשמעותי של הצלחת מדעי הרפואה במהלך העשורים האחרונים, מיועד להעריך באובייקטיביות המרבית את ההשפעה הסגולית של טיפול פעיל, תוך ניסיון לצמצם ולבטל ככל האפשר את החלק של ההשפעה הבלתי-סגולית. עם זאת, חשוב להכיר בעובדה, ששלושת הרכיבים של תהליך הריפוי (מהלך טיבעי, השפעה בלתי-סגולית והסגולית עצמה) נמצאים ביחסי-גומלין מורכבים ובתלות הדדית משמעותית [5 ].

בכדי לאמוד את מערכות יחסי-הגומלין שבין הרכיכים הסגולים והבלתי-סגוליים שבטיפול, אנו נוקטים מתווה האינבו מאוזן, דהיינו, ע"י השוואת שני מצבי טיפול השונים ברכיב בלתי-סגולי אחד בלבד, כשההבדל בין תוצאות שני המצבים יאמוד את ההשפעה הבלתי-סגולית הנחקרת.

מחקר ראשוני במתווה זה נערך בשנת 1953 ע"י Weid [6 ], שבדק את השפעת מתן טיפול הורמוני עם סוגסטיה חיובית וספקנית בהתאם. Kleijnnen" וחב' [7 ] ערכו חקר ספרות נרחב ביותר של כ-1100 מאמרים, בכדי ללמוד על הידע המרוכז במחקר לגבי השפעת האינבו. הם התוו עשר אבני בוחן יסודיות להערכת האיכות של מחקרים אלה.

אבני הבוחן כללו:

א' מדדים ברורים להיכללות במחקר.

ב' מידגם של לפחות 50 נבדקים בקבוצה.

ג' בחירה אקראית מוגדרת ובהירה.

ד' איפיוני קו-בסיס מוגדרים ובהירים.

ה' פחות מ-10% נשירות.

ו' בדיקה כפולת-סמיות.

ז' מדידה ברורה ומשמעותית של ההשפעה הסגולית.

ח' ניתוח הכוונה לטפל.

ט' הצגת הנתונים באופן המאפשר ניטור ובקרה.

י' תיאור מדויק ומפורט של סוג הטיפול/ההתערבות.

מבין כ-400 מחקרים מקוריים (700 נוספים הוו סקירות) שפורסמו בנושא זה, הצביעו החוקרים על 10 בלבד, שענו לפחות חלקית לעשר אבני הבוחן הבסיסיים.

מתוך העשרה איכותם של שניים בלבד הוערכה כטובה, של שניים כמתקבלת על הדעת וששת הנותרים הוערכו כבעלת איכות נמוכה [5 ]. מרבית המחקרים מורים על כך, שהאפקט הסגולי של הטיפול ניתן למודיפיקציה ע"י הגורמים הלא-סגולים. מימצא מפתיע ומאכזב זה מעיד על הקושי המחקרי העצום הקיים בבידוד מלא של אפקטים סגוליים מול שיפעת הגורמים הבלתי-סגוליים. מודגשות כמה נקודות כבדות משקל שיכולות להביא לעיוות תוצאות המחקר שבמתווה המחקרי עם אינבו.

א' האם הסמיות היא אמיתית? מתן תרופה פעילה הגורמת לשיפור מיידי וניכר בתחושת החולה (מול אינבו אינרטי) מביאה לביטול הסמיות (unblinding), מגבירה את ציפיות החולה ומעוותת גם את מדידת ההשפעה.

ב' יחסי-גומלין בין אטיולוגיה וטיפול: כשם שקיימות מערכות יחסי-גומלין מורכבים ברכיב האטיולוגי של מחלות רבות (עישון מרובה בלבד אינו מסביר בלעדיה את הגורם לסרטן הריאה), כך קיימים יחסי-גומלין מורכבים ונפתלים ביותר גם בין רכיבי הטיפול הסגולי, הבלתי סגולי והמהלך הטיבעי של המחלה בגופו ובנפשו של החולה.

מערכת יחסי גומלין מורכבת זו שבין הרכיבים הסגוליים והבלתי סגוליים שבמערך הטיפולי, יכולה להניב תוצאות שונות ומגוונות. לעיתים המרכיב הבלתי סגולי מחזק את המרכיב הסגולי (סינרגיזם) ולעיתים פועל בכיוון הפוך (אנטגוניזם).

בכדי להמחיש את הבעייתיות במערכת גומלין כזו נציג דוגמות ספורות של מחקרים המכוונים להשפעת האינבו על טיפולים סגוליים. רוס וחב' [8 ] בחנו את ההשפעה מעוררת עילזון של אמפטאמינים בחולים, שנטלו תרופה פעילה בטבלית מול אינבו בקבוצת חולים נוספת שנטלו טבלית מוסווית במיץ פרי מול מיץ בלבד. למרות שהחולים שטופלו בטבליות הדגימו ערכים ממוצעים גבוהים יותר ברמת העילזון, לא נתגלה הבדל מהותי ברמת ההשפעה הסגולית, חשוב לציין, שמרכיבים בלתי-סגוליים אחרים לא בוקרו ולא בודדו במידה הולמת דיה במחקר זה.

בעבודתם של סקובלנד וחב' [9 ] נבחנה ההשפעה משככת הכאבים על פאראצטמול מול אינבו בנשים לאחר לידה. בשלב השני ומיידית לאחר המתווה הראשוני. הושווה הפאראצטומול לנפרוקסן. בניסוי הקליני הראשון השיג פאראצטמול ערכים אנלגטיים נמוכים מזה שבשני, כשמקור ההבדל מוסבר בכך, שבניסוי הראשון ידעו הנבדקות וייתכן שנטלו אינבו.

קצרה היריעה לתאר ולהרחיב את ההשפעה הרב-גונית והרב-כיוונית של אפקט האינבו על הטיפול הסגולי. חשוב רק להזכיר את העובדה, שאפקט האינבו מקבל חשיבות, מרבית דווקא באותם תחומים, שבהם מהות הטיפול הנחשב כסגולי אינה כה בהירה ומובנת כמו בתחום הפסיכותרפיה ובמישורים אחרים בתחום הפסיכיאטריה. טיפולים לא שיגרתיים בכאבים וכד'. בתחומים אלה למשתנים הלא-סגוליים (מקום הטיפול, אישיות המטפל, איכות הקשר הטיפולי ועוד) משקל הנראה כמכריע. כשבשיטות מחקר אמינות קיים עדיין קושי להעריך ולאמוד אותם [10 ], 11 ].

הקשיים שפורטו ובמיוחד הגורמים הקשורים לביטול הסמיות שהיא יסוד מרכזי במתווה מחקרי האינבו, הביאו אף חוקרים מסוימים להעלאת ספקות לגבי קיום תנאי זה בניסיונות קליניים והצעה מתודולוגית של "אינבו יעיל" חומר חסר פעילות סגולית, אך בעל השפעות לוואי המזכירות את החומר הפעיל [12 ]. סוגיה נוספת שמעלים חוקרים אלה היא אתית, האם מוצדק לערוך ניסויים קליניים בחולים קשה כרוניים באינבו או שמא מוצדק מבחינה אתית ומוסרית לאפשר במחקרים בחולים כאלה בקבוצת הבקרה שימוש בחומר פעיל במקום אינבו אינרטי [12 ].

בסקירה קצרה זו נבחנה הגדרת ומושג "אפקט האינבו" וגילגוליו. מעבר לערכו ההיסטורי העצום ששמר את מקצוע הרפואה עד לעידן המודרני, הרי שלאינבו או למיכלול ההשפעות הלא-סגוליות בטיפול, משקל רב-ערך, גם ברפואה המודרנית בת ימינו הן במישור הטיפול היום-יומי והן בעולם המחקר.

בסקירתם של קליזנן וחב' [7 ] מודגשת החשיבות העצומה שבמערכת יחסי הגומלין המורכבת והנפתלת שבין הרכיבים הסגוליים והבלתי-סגוליים והקושי המחקרי הרב להעריך את התרומות הייחודיות של כל רכיב לגופו ואת מערכת יחסי-הגומלין ההדדית. המסקנה המתחיבת היא, שבכל תיכנון מתווה מחקרי דרושה תשומת לב מעמיקה לתנאים מיטביים בהם ימוצה האפקט הטיפולי במידה מרבית. בנוסף חשוב להקפיד על המינון, התיזמון ודרך המתן של הטיפול ולא להתעלם מהשפעות הלוואי של המרכיב הלא-סגולי. דהיינו, הפארמאקולוגיה של האינבו עצמו. גם תוצאות הטיפול מחייבות גישות מדידה יעילות ומעשיות תוך השוואת טיפולים שונים אחד למשנהו בתנאים מיטביים תוך בידוד מרבי של גורמים לא-סגוליים. חשוב גם לתהות על קנקנם של ציפיות המטפל והמטופל מן הטיפול ולהבין את תרומתם לתוצאות.

נתונים, כמו תהליך מתן ההסכמה המודעת לטיפול, מאפיינים פיסיקליים של הטיפול עצמו (צבע, גודל וטעם של הטבלית או הכמוסה לדוגמה), הסוגסטיה ועוד מרכיבים על-סגוליים אחרים, חייבים להילקח בחשבון בעת עיבוד התוצאות וניתוח משמעותם. אין ספק, שיש מקום למחקר מעמיק ומרחיב ידע בתחום העלום של השפעות לא-סגוליות, שייתכן ויעשיר את הבנתנו בתהליך המופלא המכונה ריפוי. עם זאת, ייתכן שלא נוכל להעמיק עד תום בחקר המרכיב הלא-סגולי של הריפוי וייתכן, שחלקים מתוך אותו אפקט האינבו הנעלם מעינינו הוא הוא שהופך את רפואה לאמנות וסגולה, ולא למקצוע כוללני של טכנולוגיות מתקדמות וחדשניות גרידא.

 

אליעזר ויצטום, משה קוטלר*

 

ביבליוגרפיה

1. Br)"lna D. A short hiytory or pitebo. ~ Am Phbrmuceutic:]l 53.b642-

2. Aisoc. lgbi: I .l(h9O.iler ll.Aequunimitui. SfcGr:]s-Hill. I2.

3. Fr)"rk VD. Persuaiion and Healin?. John~i Hopkini Lni~eriity3. 1913. .(Presy )re~ ed

4. The pluceho eflkct iH medical and 4..K d .~l)trrix L4. ,)Sh)rpir4.

psycholo?icul therapies. In: Hundhook of Psychotherupy und .E4 (Behuvior Chunie. AH Emprical Anlysis. G"Clh'hl SL d Berrh

.l l 369-4 pp 1918. .nd ed(. gYiley & Sons2) .(eds)

 

5. .Is ull therupy just u plucebo eieet? Sletumedicine 0 Lh()h)hl 5.

255-259. :3 :2S19

6. llihl Gl. L'her die aedeutun? Su??est]on in der Therupie 6. .klimukterischer Auslivllerscheunun?en. Arztliche gS ochenichrili

623-625. :S :1953

7. Eufdh(yw) J & ul. Pluceho e"ect ("1Klejaw( J. Dr Crur(~ AJ.~l d V 1. iH douhle-blind clinicul trials: u re~iea of inter:]ctions aith 1(41-1349. :344 :1994 .~medications. Lunce

8. B a ul- Drugs and placebos: a5 ~Letv'rl 40.. ~"))(R)(rs S. Kr)tyt 8. 382-392. :lO :1962 .model deyi?n Psychological Reports

9. Skarhmd e. Shoutd Ae teit trial patients that they miiht recei~e 9. .I331.104:l199 .placeho? Luncet

10. . Senycr HL. Thc pluceho ehTect oi ps?chotherapi: a moose in the .St6%- :t4 :7S19 .tabbit stegv. Am l Psychother

11. . Gu"(lwmt) A. The placebo conk~pt in medicine and psich~;']ry 19-38. :6I :1986 .Psychol Mcd

12. .ii(lkar S~'. Inert ptacebf( versus acti~e medicJlion~ 6 Bys~rhikt .t 12. ~patients hlindUhility in clinical pharmacologicul triuh. J Ner 485-481. :182 :1994 .Stcnt Dis

 

* המרכז לבריאות הנפש. באר-שבע ואוניברסיטת בן-גוריון בנגב.